La prima descrizione di una forma legata al gene CDKL5 risale al 1985, quando il dott. Hanefeld identificò questa condizione in alcune pazienti di sesso femminile. Queste presentavano una variante della sindrome di Rett, caratterizzata da crisi epilettiche a esordio precoce.
Questa malattia genetica, è causata da un’alterazione del gene CDKL5, situato sul cromosoma X. A causa di questa mutazione o delezione, la proteina che il gene dovrebbe produrre non viene creata correttamente, risultando assente o non funzionante.
Una Sindrome Complessa e Multiforme
Nel tempo, la definizione di “variante con epilessia ad esordio precoce” o “variante di Hanefeld” si è estesa anche pazienti con forme atipiche di sindrome di Rett. Questi casi si caratterizzano per la comparsa precoce, nelle prime settimane o mesi di vita, di episodi epilettici difficili da trattare con i farmaci tradizionali.
Le mutazioni del gene CDKL5, sono state inoltre riscontrate in pazienti affetti da altre condizioni come gli spasmi infantili associati al cromosoma X (ISSX), la sindrome di West, il ritardo mentale e l’autismo. Sebbene queste patologie colpiscano principalmente le bambine, sono stati segnalati anche casi in soggetti maschi, con sintomi molto simili a quelli osservati nelle femmine.
Diagnosi e Sfide nel Riconoscimento
Le condizioni legate a CDKL5 vengono spesso diagnosticate in modo generico come spasmi infantili (una forma di epilessia) o classificate come varianti atipiche della sindrome di Rett, di West, di Lennox-Gastaut, e altre forme come encefalopatia epilettica criptogenetica idiopatica o autismo. Riconoscere correttamente questa sindrome rimane una sfida complessa per i medici e i ricercatori.
Segni Clinici della Sindrome CDKL5
La sindrome CDKL5 si manifesta con una varietà di segni clinici, molti dei quali legati a sintomi neurologici e a problemi del sistema nervoso centrale. Ecco una panoramica dei principali sintomi e delle caratteristiche associate:
– Sintomi Neurologici
- Epilessia precoce: Compare prima dei sei mesi di vita, spesso intorno ai 45 giorni, ed è generalmente farmacoresistente. Le crisi epilettiche possono includere:
- Crisi tonico-cloniche
- Crisi focali
- Crisi di assenza atipica
- Elettroencefalogramma (EEG): Inizialmente normale, può successivamente mostrare anomalie nelle zone frontale e occipitale, con assenza o rallentamento dell’attività di fondo.
- Risonanza magnetica (RMN): Solitamente nella norma, anche con contrasto encefalico.
– Altri Sintomi Neurologici e Sensoriali
- Ritardo psicomotorio: Di grado variabile, accompagnato da tratti autistici e difficoltà nel linguaggio.
- Ipertonia degli arti inferiori e ipotonia assiale.
- Deficit visivo: Comprende nistagmo oculare, disturbi visivi di tipo corticale e strabismo.
– Problemi Scheletrici e Muscolari
- Scoliosi e cifosi: Possono manifestarsi con atteggiamenti posturali anomali.
- Osteoporosi e difficoltà articolari.
- Dita rastremate.
– Caratteristiche Fisiche
- Fisionomia del viso: Occhi grandi e ben definiti, labbro inferiore prominente, arcata dentale superiore sporgente e possibile piorrea.
– Disfunzioni del Sistema Nervoso Autonomo
- Alterazioni respiratorie: Come l’iperventilazione.
- Problemi intestinali: Inclusi aerofagia, meteorismo e possibili anse intestinali temporanee.
- Bruxismo e disfunzioni del nervo vago, che possono influenzare l’attività cardiaca.
– Sintomi Comportamentali
- Tratti autistici e disturbi pervasivi dello sviluppo.
- Variazioni emotive: Irritabilità o apatia, pianto inconsolabile o assente.
- Peso corporeo: Possibile magrezza o obesità.
Cause della Sindrome CDKL5
Le mutazioni del gene CDKL5 sono considerate responsabili della sindrome quando si riscontrano nel paziente e non nei genitori sani. Queste mutazioni si manifestano di solito come eventi “de novo”, cioè avvengono spontaneamente al momento del concepimento.
Diagnosi della Sindrome CDKL5
La diagnosi della sindrome CDKL5, viene effettuata tramite un semplice esame del sangue, per identificare eventuali mutazioni genetiche. Questo test è fondamentale per una diagnosi precisa e un’adeguata gestione della condizione.